九月一个美丽的早晨，神探夏洛克·福尔摩斯收到一封来自一位名叫詹姆斯·摩梯末的医生的拜访信。上午十点半摩梯末医生如约而至，他随身带来了一扎神秘的手稿，这扎手稿来自已故的查尔斯·巴斯克维尔爵士。

信中讲述了一百多年前巴斯克维尔家族的祖先雨果·巴斯克维尔是如何为非作歹，最终招致自己丧命在传说中凶悍无比的巴斯克维尔猎犬的利齿之下的故事。自此之后，巴斯克维尔家族就笼罩在祖先所犯下罪行的阴影之中，家族族长的继承人们都相继以蹊跷而恐怖的方式死去。

起初福尔摩斯并不为摩梯末医生的故事所吸引，认为这只是个有趣的传说。但随着摩梯末医生逐步向福尔摩斯讲述了查尔斯·巴斯克维尔爵士死因的疑点时，福尔摩斯决定插手此案，因为他意识到这不仅关系到已故伯爵查尔斯的真正死因，还关系到巴斯克维尔庄园的下一个继承人亨利·巴斯克维尔的生命安全。

在福尔摩斯的巧妙安排之下，他的忠实搭档华生医生陪伴亨利爵士回到巴斯克维尔庄园。 在巴斯克维尔庄园期间，华生医生接二连三地遇到了种种怪异之事，如半夜时分女人凄惨的哭声，管家白瑞摩夜间可疑的举动，还有他后来发现的一封查尔斯爵士死前未被完全烧毁的信件的碎片，等等。这诸多的疑团使他如坠入云雾之中。正当他决定开始深入虎穴探听虚实之时，他却出乎意料地遇到了从天而降的福尔摩斯。

原来福尔摩斯为了弄清传说中那只可怕猎犬的秘密及发生在巴斯克维尔庄园的惨案，故意避人耳目，独自躲在人迹罕至的沼泽地，忍受暴风雨以及孤独和寒冷的袭击。而此时狡猾的罪犯也开始按捺不住，逐渐浮出水面，他迫不及待地误杀了穿着亨利爵士衣衣服的逃犯塞尔多。这使福尔摩斯更加确信自己的推断无误。

于是，福尔摩斯果断地用亨利引出了真正的凶手。